Farmacoterapie orali per ED

La disfunzione erettile (DE), l’incapacità costante o ricorrente di raggiungere o mantenere un’erezione del pene sufficiente per le prestazioni sessuali ha un profondo effetto sulla qualità della vita del paziente, comprese le diminuzioni misurate oggettivamente nella soddisfazione fisica, nella soddisfazione emotiva e nella felicità generale. La DE è associata a sentimenti di isolamento, bassa autostima e depressione. Si stima che da 20 a 30 milioni di uomini americani soffrano di DE. Gli inibitori della PDE 5 somministrati per via orale sono diventati un’opzione di trattamento di prima linea per la DE.

Il citrato di sildenafil è stato il primo inibitore orale della PDE 5 per la DE approvato dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti nel marzo 1998. Dal rilascio, il sildenafil è diventato la terapia di prima linea per la DE con oltre 12.000 anni-paziente di esperienza con sildenafil dimostrando dati positivi sulla sicurezza e sull’efficacia. L’uso di sildenafil ha notevolmente aumentato il numero di uomini in cerca di cure per la DE e ha spostato la gestione di prima linea dall’urologo e psicologo al medico di base (fonte: federfarmams.it).

I pazienti che cercano un’alternativa avranno altri inibitori della PDE 5 con strutture chimiche, profili farmacocinetici e farmacodinamici differenti. Attualmente il vardenafil è disponibile su prescrizione. Il tadalafil è stato approvato dalla FDA e dovrebbe essere disponibile a breve. Si prevede inoltre che oltre 7 inibitori della PDE 5 saranno clinicamente disponibili alla fine del decennio. Come sceglieranno pazienti e medici tra i vari inibitori della PDE 5? Per rispondere a queste criticità sono necessarie attente prove testa a testa controllate. Fino a quando tali dati non saranno disponibili, ci sono caratteristiche distintive come selettività, inizio e durata dell’azione, sicurezza ed efficacia.

Gli inibitori della PDE 5 aumentano l’effetto dell’NO endogeno, uno dei mediatori chiave della funzione erettile del pene. L’NO viene rilasciato localmente nel corpo cavernoso per stimolazione sessuale dai nervi parasimpatici e dall’endotelio vascolare. NO attiva la guanilil ciclasi solubile all’interno del citoplasma della muscolatura liscia del tessuto erettile e stimola la produzione di cGMP. Il secondo messaggero cGMP agisce per ridurre il calcio all’interno della cellula e promuove il rilassamento della muscolatura liscia. Le concentrazioni intracellulari di cGMP sono strettamente regolate, in parte dalla sintesi tramite l’attività della ciclasi, ma anche dalla degradazione tramite l’attività della fosfodiesterasi. Gli enzimi fosfodiesterasi idrolizzano e inattivano i nucleotidi ciclici. Il vardenafil ha un aumento più pronunciato del cGMP in presenza di NO nelle cellule intatte rispetto al sildenafil a dosi equivalenti. L’effetto inibitorio del vardenafil è circa 10 volte superiore a quello del sildenafil. Il vardenafil è più selettivo per PDE 5 con un rapporto di selettività di effetto inibitorio su PDE 1 / PDE 5 di circa 130, PDE 6 / PDE 1 di circa 15, PDE 11 / PDE 5 di circa 300 e PDE 2, 3, 4, 7 , 8, 9, 10 / PDE 5 di circa> 1000. In un’ampia popolazione di uomini con DE, il vardenafil ha migliorato costantemente tutti i parametri di efficacia della funzione erettile, migliorando l’erezione fino all’85% degli uomini trattati con 20 mg di vardenafil per 26 settimane. Studi farmacologici sulla sicurezza hanno mostrato effetti cardiovascolari vasodilatatori del vardenafil come previsto a causa delle sue proprietà farmacodinamiche.

Per quanto riguarda la selettività, non ci sono inibitori PDE 5 puri. Il sildenafil produce una modesta inibizione della PDE 6 ai limiti superiori dell’intervallo di dosaggio, interessando i coni retinici, con conseguente visione “blu”. Non sono stati riportati effetti negativi cronici sulla retina con il sildenafil. Questi effetti sono probabilmente assenti con tadalafil e minimi con vardenafil sulla base dei rapporti di selettività per PDE 6 da parte di questi agenti selettivi. Il tadalafil ha effetti PDE 11 definiti a dosi terapeutiche. La PDE 11 è presente nell’ipofisi, nel pancreas, nel muscolo scheletrico, nel cuore, nei testicoli e nel corpo cavernoso. Gli effetti su questi tessuti dell’inibizione cronica o intermittente della PDE 11 da parte del tadalafil non sono noti.

Per quanto riguarda l’inizio dell’azione, nessuno degli inibitori della PDE 5 ha efficacia immediata. Il vardenafil ha il Tmax più basso a 0,6 ore. Il Tmax per il tadalafil si avvicina a 2 ore. In generale, la velocità di insorgenza di un farmaco varia da persona a persona, determinata in parte dalla Tmax e dalla chimica interna dell’individuo. I pazienti devono essere avvisati di evitare di assumere inibitori della PDE 5 dopo un pasto grasso che ritarda ulteriormente lo svuotamento gastrico e l’assorbimento del farmaco. I dati di Tadalafil Tmax, che è il più ritardato, appaiono meno influenzati dai pasti grassi.

Per quanto riguarda la durata d’azione, l’emivita del sildenafil è di 4 ore, l’emivita del vardenafil è leggermente più lunga a 4-6 ore e l’emivita del tadalafil è la più lunga a 17-21 ore. Un agente erectogenico orale con una lunga durata d’azione fornisce ad alcuni uomini maggiore sicurezza, consentendo loro di assumere il farmaco molto prima che prevedano di avere rapporti sessuali. Tuttavia, la sicurezza dell’inibizione della PDE 5 a lungo termine e il problema dell’assunzione di un farmaco molto prima dei rapporti sessuali possono comportare uno spreco di farmaco e una riduzione della risposta nel tempo. È chiaro che i pazienti, per la prima volta, avranno la possibilità di scegliere un inibitore della PDE 5 in base ai problemi di insorgenza e durata. Considerando che la frequenza media dei rapporti sessuali è di 1 episodio a settimana, il tempo medio per i preliminari è di circa 14 minuti e più del 70% degli uomini fa sesso una volta in un periodo di 24 ore, selezione di un inibitore della PDE 5 per soddisfare le esigenze di una coppia sarà accolto da uno dei tre agenti.

Per quanto riguarda la sicurezza, si raccomanda un’attenta valutazione dello stato cardiovascolare prima di prescrivere trattamenti per la DE e / o consigliare al paziente di riprendere l’attività sessuale, poiché molti uomini con DE soffrono anche di malattie cardiovascolari. Ad oggi, non ci sono prove che uno qualsiasi degli inibitori della PDE 5 abbia effetti cardiovascolari avversi diretti. In effetti, potrebbe essere vero il contrario, poiché studi recenti suggeriscono che gli inibitori della PDE 5 ritardano l’ischemia e l’angina indotte dall’esercizio. Ci saranno problemi di sicurezza specifici del tadalafil a causa della durata d’azione prolungata del farmaco, circa 17 ore in un uomo sano e fino a 21 ore in un paziente anziano. Ci vorranno fino a 4 giorni affinché il tadalafil venga completamente eliminato dal corpo. Ciò potrebbe potenzialmente prolungare la durata degli effetti avversi o ritardare l’intervento con nitroglicerina durante un evento cardiaco. Inoltre, il tadalafil inibisce la PDE 11, pertanto sono necessari ulteriori studi che esaminino gli effetti del tadalafil sulla spermatogenesi e sulla funzione ipofisaria e cardiaca. Finora gli studi non hanno dimostrato effetti a lungo termine del sildenafil o del vardenafil sulla funzione spermatica. In generale, gli inibitori della PDE 5 sono ben tollerati e hanno profili di effetti avversi da lievi a moderati simili. Negli studi clinici, gli eventi avversi più comunemente riportati sono stati vasodilatazione con conseguente mal di testa, congestione nasale, rossore al viso e dispepsia. Il tadalafil è associato a una maggiore incidenza di mialgia e lombalgia, in parte a causa dell’emivita prolungata. Nessuno degli inibitori della PDE 5 ha interazioni farmacologiche significative ad eccezione di una controindicazione assoluta per l’uso concomitante di nitrati organici. Il sildenafil e tutti gli agenti di questa classe potenziano la vasodilatazione indotta dai nitrati. Inoltre, sono tutti metabolizzati dal sistema isoenzima del citocromo P450 3A4 e la somministrazione concomitante di inibitori di questa via (es. Ketoconazolo, eritromicina e inibitori della proteasi) prolungherà la durata d’azione e aumenterà le concentrazioni sieriche dei farmaci.

In conclusione, stanno diventando disponibili nuovi trattamenti per gli inibitori della PDE 5 per la DE. Il modo in cui i medici sceglieranno quale farmaco prescrivere sarà più o meno lo stesso che scegliere tra altre classi di farmaci con più opzioni di trattamento farmacologico, come i FANS per il dolore, gli alfa-bloccanti per lo svuotamento ostruttivo o gli SSRI per la depressione. Il processo di selezione terrà conto dei profili farmacocinetici e farmacodinamici dei farmaci, delle precedenti esperienze dei medici, della soddisfazione e delle preferenze dei pazienti, nonché del riconoscimento che farmaci simili possono avere effetti significativamente diversi nello stesso individuo.

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